化疗药物顺铂（Cisplatin, CDDP）凭借其良好的细胞毒性，在肿瘤治疗中占据关键地位。然而，其临床应用常因耐药性的产生而受到限制。此外，因顺铂难以激发抗肿瘤免疫反应，其治疗效果大打折扣。这主要源于顺铂诱导的肿瘤细胞死亡通常呈“免疫沉默”状态，无法有效促进肿瘤特异性的免疫应答。

近年来，癌症免疫治疗领域的进展凸显了免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）作为一种有前景的抗肿瘤策略，可用于重编程肿瘤微环境并激活全身性抗肿瘤免疫。ICD的典型特征在于损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）的释放，例如细胞表面暴露的钙网蛋白（Calreticulin, CRT）、分泌的三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）以及释放的高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1, HMGB1）。这些信号分子可促进树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）的活化，进而启动适应性抗肿瘤免疫。尽管ICD潜力巨大，但其临床转化应用仍面临挑战，主要原因在于传统化疗药物诱导ICD的能力普遍有限。

为应对上述挑战，中心刘刚教授团队提出了一种新型化学免疫治疗策略，旨在通过增强化疗药物诱导ICD的能力，将传统单一化疗药物转化为高效的化学免疫治疗剂。该治疗策略不同于常规的联合疗法，其可通过局部给药诱导原位癌症疫苗接种，直接重编程肿瘤微环境并增强肿瘤特异性免疫反应，具有显著优势。通过整合细胞毒性与免疫刺激功能，该策略为局部治疗（如经肝动脉化疗栓塞，TACE）赋予了新的内涵，对改善肝细胞癌（HCC）的治疗及预后具有重要意义。我们将这种融合化疗栓塞与免疫调控的治疗模式称为经肝动脉化学免疫栓塞疗法（Transarterial Chemoimmunoembolization, TACIE）。

研究团队将临床已批准的心血管药物硝普钠与人体必需元素Zn⟡⁺通过自组装获得纳米制剂ZnNO。该制剂可通过双重协同机制增强顺铂的疗效：其一，在肿瘤微环境中响应谷胱甘肽（GSH）释放一氧化氮（NO），消耗GSH并放大氧化应激，从而增敏肿瘤细胞对顺铂的反应；其二，Zn⟡⁺可诱导CRT暴露、ATP释放和HMGB1易位，进而促进ICD。从机制上看，ZnNO联合顺铂能够上调ICD相关基因（如CD8a、CD8b1、Hspa1a），通过上调Fos、Rasgrf2、Tgfa及Tgf7激活MAPK信号通路，并通过下调MRP2和Slc22a1等外排蛋白的表达来克服顺铂耐药，最终将肿瘤微环境重编程为免疫刺激型生态位。

近日，该研究以“Fully active zinc nitroprusside nanomedicine transforms cisplatin into chemoimmunotherapeutic agent for robust hepatocellular carcinoma therapy”为题发表于国际学术期刊《Cell Biomaterials》。中心博士后彭徐齐，郑雅婷（博士生），桂西冉（硕士毕业生）和刘晓敏（博士毕业生）为该论文共同第一作者，厦门大学刘刚教授、张阳博士和何攀博士为该论文的共同通讯作者。本研究受到国家重点基础研究发展计划（2023YFB3810000）、国家自然科学基金（U22A20333，82561148241 和 U24A20525 ）等科研项目的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S3050562325003290